此次将在ASCO亮相的泰吉华®（阿伐替尼片）是一款强效、高选择性、口服针对KIT和PDGFRA突变的激酶抑制剂，是中国首个获批的用于治疗PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤（GIST）的治疗药物。
虽然确定了Yoni的病因可能是PSMC5基因突变，然而，根本找不到其他也有PSMC5突变的人。2020年，Yoni的父母见到了法国基因实验室的负责人Sebastien Kury博士。
很快，两家人成立了PSMC5基金会，旨在寻找更多受相关基因突变影响的人，同时为围绕这一突变开展的新研究提供资金。但还有很多未知需要解答。在此之前，Ollie一家已经与蛋白酶体领域的先驱Alfred Goldberg博士完成了第一年的研究。然而，他们并不满意专家简简单单就把自闭症作为答案。2023-04-27 09:30 · 生物探索 发生的突变理论上会造成更大的障碍，然而两个男孩所面临的医疗挑战，并没有预期中的那么严峻。
初步的观察表明，蛋白酶体对于待分解的蛋白质存在一个门控机制，六种蛋白质PSMC1、PSMC2、PSMC3、PSMC4、PSMC6和PSMC5协同作用将待分解的蛋白质展开并推入蛋白酶体的内部，这一过程需要消耗ATP，然而，PSMC5突变可能影响了六种蛋白质之间的合作效率，目标蛋白质的展开或者识别出现障碍。4岁时，Yoni表现出疲劳、平衡缺乏、语调低沉以及无法用语言表达，因为肌肉无力，需要对双眼进行肌肉紧缩手术来解决眼皮耷拉的情况。要么表现为在生命后期阶段产生具有小而圆形态的子细胞，线粒体出现衰退。
在模式2中，细胞血红素数量下降，导致其激活的血红素激活蛋白（heme activator protein，HAP）转录复合物无法在继续维持线粒体的生物合成和功能，线粒体发生衰退。在这项最新的研究中，研究人员试图重构控制酵母细胞上述两种衰老模式的基因网络，使之形成一种类似于负反馈电路的效果，让细胞能够以一定的节律在两种衰老模式之间来回振荡，避免细胞长期处于某一种模式，从而减缓细胞退化。图1 研究成果（图源：[1]）二选一的衰老模式这项研究建立在团队2020年的一项关于细胞衰老机制的研究的基础之上。这表明，维持Sir2振荡对于延长寿命是十分必要的。
有意思的是，两种模式背后的机制表现出了一种互相对抗的形式。整体而言，改造菌株显示出了82%的寿命延长。
不过Sir2的过表达还产生了第三种衰老模式，即同时保持高rDNA沉默和高血红素丰度，这种细胞的寿命也更长。对于上了车龄的汽车来说，刹车或者轮胎或者发动机等等，任何一个部件的老化对于行车安全来说都是至关重要的，但通常这些部件的老化速度并不一致，也就是很容易出现一颗老鼠屎坏了一锅粥的局面。这是第一次使用计算引导的合成生物学和工程原理，对衰老过程的基因回路进行了重新编程，有效地实现了细胞寿命的延长。这种长寿甚至超过了任何突变长寿细胞株。
设计基因振荡器这些发现使得研究人员开始思考通过基因或化学疗法重新编程人体细胞衰老方式，以延缓人类衰老延长人类健康寿命的可能性。参考资料：[1]Zhen Zhou, Yuting Liu, Yushen Feng, et al. Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science, 2023; 380 (6643): 376 DOI: 10.1126/science.add7631。酵母细胞与人类细胞有许多共同之处，不过，目前的这些发现仍需要在其他类型的细胞中进行测试，比如干细胞或神经元，以确定基因振荡器在延长寿命上是否仍然有效。现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员想要在细胞中实现类似的事，即通过在细胞不同衰老模式之间的来回切换，来实现细胞寿命的延长。
研究人员称之为模式1和模式2。不过，在改造菌株之间，振荡情况并不完全相同。
反之，当Hap4表达增加时，大部分细胞在衰老过程中表现出rDNA沉默的减少，表现出模式1的衰老形式。当研究人员删去SIR2时，血红素的丰度和HAP的活性都表现出了增加，而当编码HAP复合物主要成分的HAP4被删除时，rDNA的沉默增加。
如果能让不同的部件以相近的程度老化，那么在某种程度上，汽车的寿命就能得以延长。2023-05-29 17:22 · 生物探索 现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员想要在细胞中实现类似的事，即通过在细胞不同衰老模式之间的来回切换，来实现细胞寿命的延长。酵母细胞作为研究衰老机制的常用有丝分裂细胞模型，具有生命周期短、生物学高度保守、易于实验操作等特性。为了确保HAP的高转录能力，研究人员创建了一个基因构建体，使得HAP4基因处于一种名为TDH3的强的组成型启动子的控制之下。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所联合主任、生物科学学院分子生物学系的Nan Hao教授表示：我们的工作验证了合成基因回路的可行性。此外，研究人员还将HAP4构建体整合到rDNA的非转录间隔区（nontranscribed spacer，NTS），这个区域受到Sir2介导的转录沉默影响，因此，Sir2就有了对HAP转录抑制的能力。
通过单细胞研究与数学建模相结合，研究人员发现，酵母细胞的衰老并不是有害事件的简单积累，而是更像一个二选一的决策过程：要么表现为在生命后期阶段产生具有细长型态的子细胞，核仁扩大和碎裂。图2 重编程后的Sir2-HAP回路及其动态行为（图源：[1]）为了实现上述目标，研究人员使用一种能被HAP结合并激活的启动子——CYC1（Cytochrome C1）启动子替换了SIR2的天然启动子，这就使得HAP能对SIR2产生正向的转录调节作用。
而当Sir2双重过表达时，以模式2衰老的细胞的比例增加了。在模式1中，赖氨酸脱乙酰酶Sir2蛋白的失活导致核糖体DNA（rDNA）无法维持沉默，rDNA的稳定性降低，核仁从而出现退化。
具体来说，就是要通过重编程，实现HAP对SIR2转录的促进，以及Sir2对HAP4转录的抑制。该研究以Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging为题于2023年4月27日发表于Science。
此外，研究人员还对Sir2双重过表达的菌株，以及Sir2双重过表达与Hap4过表达相结合的菌株进行了寿命的测量，结果发现，虽然相比对照组细胞寿命都有所延长，但仍大大低于基因振荡器带来的寿命延长，这进一步证明了寿命延长是得益于Sir2的振荡而非表达增加。65%的细胞在整个生命周期中表现出持续的振荡，而35%的细胞在生命周期后期偏离了振荡。这种不同最终影响到了寿命的延长，其中前者相比对照组寿命延长了105%，后者相比对照组寿命延长了45%。基因振荡器：在两种衰老模式间来回切换，细胞寿命延长了82%
拓舒沃®和泰吉华®多项适应症已在海内外获批中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准拓舒沃®用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性AML成人患者。泰吉华®两项最新研究数据则包括以壁报讨论形式发布阿伐替尼治疗不同KIT基因型胃肠道间质瘤的临床疗效，即NAVIGATOR 1期和CS3007-101 1/2期研究的事后分析，以及以壁报展示形式发布阿伐替尼联合舒尼替尼用于标准治疗失败的难治性胃肠间质瘤患者，这是一项前瞻性队列研究。
泰吉华®获NMPA批准用于治疗携带PDGFRA外显子18突变 (包括PDGFRA D842V突变) 的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。基石药业同类首创精准治疗药物拓舒沃®和泰吉华®多项研究数据分别亮相2023 ASCO年会和EHA年会 2023-05-29 10:57 · 生物探索 近日，港股创新药企基石药业（02616.HK）宣布其同类首创精准治疗药物IDH1抑制剂拓舒沃®（艾伏尼布片）和KIT/PDGFRA抑制剂泰吉华®（阿伐替尼片）将有五项研究数据在6月初举办的2023年美 近日，港股创新药企基石药业（02616.HK）宣布其同类首创精准治疗药物IDH1抑制剂拓舒沃®（艾伏尼布片）和KIT/PDGFRA抑制剂泰吉华®（阿伐替尼片）将有五项研究数据在6月初举办的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，且拓舒沃®的三项研究数据还将在稍后举办的欧洲血液学协会（EHA）年会上亮相。
目前，基石药业正在与国家药品监督管理局药品审评中心就拓舒沃®用于一线治疗初治IDH1突变AML患者和用于胆管癌患者开展注册路径讨论。拓舒沃®此次更新研究数据将进一步支持IDH靶向抑制剂在难治性癌症，包括急性髓系白血病（AML）与软骨肉瘤等疾病中的应用。
在美国，泰吉华®获FDA批准用于治疗三种适应症，包括惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）成人患者。拓舒沃®及泰吉华®五项研究亮相ASCO年会ASCO年会是全球规模最大的医学领域盛会之一，集中展示世界上最前沿的临床肿瘤学科研究成果和肿瘤治疗技术，并就相关的临床数据进行密集讨论。对拓舒沃®有超级应答的复发/难治性IDH1突变AML患者的临床和分子特征研究。在美国，拓舒沃®已获批用于经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的试验检测出的携带易感IDH1突变的患者，包括：作为单一疗法或联合阿扎胞苷治疗75岁及以上新诊断的IDH1突变AML患者或因合并症而无法接受强化诱导化疗的新诊断的IDH1突变AML成人患者，用于治疗复发或难治性AML成人患者，以及用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。
在欧洲，泰吉华®则获批用于治疗至少经一次系统治疗的ASM、SM-AHN及MCL以及携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性GIST成人患者。据了解，此次拓舒沃®公布的三项研究数据包括：拓舒沃®联合阿扎胞苷用于治疗既往未接受治疗的IDH1突变急性骨髓性白血病患者的III期AGILE研究的长期随访数据，包括最新总生存期数据。
此外，泰吉华®也已在中国、美国和欧盟获批上市。基石药业计划将在中国香港、中国台湾以及新加坡递交拓舒沃®的新药上市申请。
届时，将有三项拓舒沃®研究数据将在此次EHA年会上以海报形式公布，包括艾伏尼布联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷在新诊断急性髓系白血病患者中的更新的疗效与安全性研究数据、艾伏尼布治疗AML超级应答患者的临床与分子特征研究、以及艾伏尼布用于治疗IDH1突变复发/难治性骨髓增生异常综合征的最新研究结果。而欧盟委员会也已于今年5月批准艾伏尼布用于IDH1突变AML和胆管癌患者。
